Wetenschappers hebben een taalmodel zo omgebouwd dat hij enzymen bedenkt die net zo actief zijn als die in de natuur.

Een enzym nodig voor de productie van een nieuw soort drank, verf of geneesmiddel? Het nieuwe AI-programma ProGen helpt. Wetenschappers van onder meer de University of California, San Francisco, denken met deze nieuwe software een revolutie in het veld van enzymontwerp te ontketenen. Ze publiceerden hun uitvinding in Nature Biotechnology.

Lees ook:

• Eiwitketens geven cellen een ‘geheugen’
• Tien jaar CRISPR-Cas: hoe zat het ook alweer?
• ‘AlphaFold zal alles veranderen’

Nobelprijs voor scheikunde

Enzymen versnellen chemische reacties en zijn van levensbelang in je lichaam. Maar ook in de industrie wordt veelvuldig gebruik gemaakt van dit type eiwitten. Geen wonder dat de Nobelprijs voor scheikunde in 2018 naar onderzoek ging dat zich bezighield met de evolutie van eiwitten. Een van de ontwikkelde methodes om nieuwe enzymen te maken is gerichte evolutie.

Bij gerichte evolutie maakt de wetenschapper eerst opzettelijk willekeurige mutaties in het gen van een natuurlijk enzym. Zo ontstaan er veel gemuteerde varianten van het oorspronkelijke eiwit, die daardoor net allemaal iets andere eigenschappen hebben gekregen. Ben je bijvoorbeeld op zoek naar een enzym die hittebestendig is, dan verhoog je vervolgens de temperatuur en blijven alleen mutanten met die nieuwe eigenschap actief. Door een soort nagebootste natuurlijke selectie heb je een verbeterd enzym in handen, geschikt voor jouw specifieke toepassing.

Woorden voorspellen

Maar het huidige team, onder leiding van James Fraser, denkt nu met ProGen een computermodel te hebben gemaakt dat enzymen nog veel beter ontwerpt dan gerichte evolutie dat kan. Hoe? Door een intelligent taalmodel als basis te gebruiken.

Zo’n taalprogramma (zoals Google Translate ook gebruikt) schrijft teksten op basis van voorspellingen. Hij voorspelt bijvoorbeeld welke woorden een zin verder zal bevatten. Dat heeft het model geleerd op basis van de vele teksten die hij heeft gelezen en onthouden.

Aminozuurvolgordes

ProGen gebruikt in plaats van woorden aminozuren, de bouwstenen van eiwitten en enzymen. Fraser en collega’s voerden het AI-programma eerst 280 miljoen verschillende aminozuurvolgordes, sequenties genoemd, van al bestaande enzymen. Zo leerde het programma wat logische en werkzame sequenties waren.

Het systeem deed er een paar weken over om deze informatie te verwerken en in een computeralgoritme te gieten. Vervolgens verfijnden de onderzoekers dit algoritme door 65.000 sequenties van een bepaalde enzymfamilie in te voeren. Het ging hier om lysozymen die in onder meer tranen, speeksel en melk zit en daar bacteriën doodt door hun celwand te slopen.

Celwand afbreken

Uiteindelijk volgde de proef op de som. Het model genereerde een miljoen sequenties van kunstmatige enzymen die zouden moeten werken. Het onderzoeksteam koos er vijf uit om te synthetiseren en hun activiteit te testen in het lab. Twee van de vijf kunstmatige lysozymen bleken daadwerkelijk in staat te zijn om de celwand van microben af te breken.

Dat is bijzonder, want maar 18 procent van de sequentie van de nieuwe enzymen kwam overeen met dat van natuurlijke lysozymen. De AI bleek ook in staat de juiste vorm van de eiwitten te voorspellen, puur op basis van de ruwe sequentiegegevens. Bijzonder, want lange aminozuurketens kunnen op allerlei manieren vouwen en dus veel verschillende vormen aannemen.

Mogelijkheden oneindig

Volgens Fraser en collega’s zijn de mogelijkheden met ProGen eindeloos. Beeld je maar eens in; als je met de twintig beschikbare aminozuren een eiwit van 300 aaneengeschakelde aminozuren (de lengte van een lysozym) maakt, kun je precies 20³⁰⁰ eiwitsequenties bouwen. Dat is meer dan het aantal atomen in het hele zichtbare universum!

Wetenschappers die zich bezighouden met enzymontwerp zullen bij deze gedachte ongetwijfeld in hun handen wrijven. Want op deze manier kun je voor elke mogelijke toepassing, van voeding tot medicijn, een geschikt enzym vinden.

Doorbraken in de toekomst

“Dit is duidelijk het decennium van de AI”, stelt chemisch biotechnoloog Dick Janssen van de Rijksuniversiteit Groningen. “Dit zagen we al bij het voorspellen van eiwitstructuren, dat drastisch is veranderd door AlphaFold. Uitbreiding naar enzymontwerp was een te verwachten volgende stap.”

“In dit werk werd overigens geen volledig nieuw enzym (met een totaal nieuwe functie, red.) verkregen, maar ‘slechts’ een lysozym met een nieuwe aminozuurvolgorde”, vervolgt hij. “Maar in de toekomst verwacht ik dat de AI-techniek verder wordt ontwikkeld en er kunnen dan zeker doorbraken volgen.”

Ook biochemicus Ron Wever van de Universiteit van Amsterdam is onder de indruk van de studie. “Dit is een mooie ontwikkeling gebaseerd op AI en kan van belang zijn voor toepassingen van enzymen in de biotechnologie en farmaceutische industrie. Verder blijkt uit dit werk dat zolang het actieve centrum van het enzym (van belang voor de werking, red.) min of meer behouden blijft, de rest van de aminozuurvolgorde qua samenstelling sterk kan en mag variëren.”

Bronnen: Nature Biotechnology, University of California, San Francisco, via EurekAlert!

Beeld: DeepMind

Ben je geïnteresseerd in de wereld van wetenschap & technologie en wil je hier graag meer over lezen? Word dan lid van KIJK!