De B-2 kreeg zijn vuurdoop tijdens de Kosovo-oorlog. Het Joegoslavië van Slobodan Milosevic kon beschikken over de beste (Russische) luchtafweersystemen en had bovendien goed gekeken naar de fouten van de Iraakse luchtverdediging tijdens de Golfoorlog van 1991. Tijdens de 78 dagen durende Operatie Allied Force in het voorjaar van 1999 slaagde een vloot B-2’s erin om in acht weken 33 procent van de Joegoslavische doelen uit te schakelen, en dat met een nauwkeurigheid van 84 procent.

Operatie Iraqi Freedom was onderdeel van de poging om de Iraakse leider Saddam Hussein uit het zadel te stoten. Nadat een ultimatum was verstreken, begonnen Britse en Amerikaanse toestellen op 20 maart 2003, met de B-2’s in de voorste gelederen, aan grootschalige bombardementen. In 49 vluchten dropten de B-2’s zo’n 750.000 kilo aan bommen op militaire doelen in voornamelijk Bagdad.

Tijdens Operatie Enduring Freedom, Amerika’s reactie op de aanslagen van 11 september 2001, ondernamen B-2’s de langste missies tot nu toe uit hun carrière. In maar liefst 44 uur vlogen de toestellen, om de zes uur in de lucht bijgetankt, in één ruk van hun thuisbasis in de staat Missouri naar Afghanistan. Na een vlucht van 44,3 uur landde de Spirit of America op een basis in de Indische Oceaan. Binnen drie kwartier was deze B-2 volgetankt, van een lading bommen voorzien en met een verse bemanning weer in de lucht voor de volgende missie.